Antikoagulanlar ve antiagreganlar kardiyovasküler klinik farmakolojinin temel ilaç gruplarıdır. Atriyal fibrilasyon, venöz tromboembolizm, MI sekonder korunması ve protez kalp kapağı gibi kritik endikasyonlarda kullanılır. Her iki grup da dar terapötik indeksli, TDM ve dikkatli monitörleme gerektirir. DOAC'ların (Direkt Oral Antikoagulanlar) girişi tedavi paradigmasını değiştirdi. Bu rehber warfarin, heparin, LMWH, DOAC'lar, aspirin, klopidogrel ve tikagrelor farmakolojisinin EUS perspektifiyle analizini sunar.
Hemostaz ve Tromboz Temelleri
İki ana yolak:
- Primer hemostaz: Trombosit plakası oluşumu — antiagreganlar hedefler
- Sekonder hemostaz: Koagülasyon kaskadı → fibrin ağı — antikoagulanlar hedefler
Antikoagulanlar
1. Heparin (Unfraksiyone Heparin — UFH)
- Mekanizma: Antitrombin III'e bağlanır, Faktör Xa ve IIa (trombin) inhibisyonunu 1000x artırır
- Yol: IV (etki başlangıcı anında) veya SC
- Monitörleme: aPTT (Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı) — hedef 1.5-2.5x normal
- Antidot: Protamin sülfat (her 100 U heparin için 1 mg, maksimum 50 mg)
- Yan etkiler: Kanama, HIT (Heparin-İndüklenmiş Trombositopeni) — immünolojik, tip 2 ciddi, osteoporoz (uzun kullanım)
- Avantaj: Gebede güvenli (plasenta geçmez), kısa yarılanma ömrü (geri döndürülebilir)
2. Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparinler (LMWH)
- Örnekler: Enoksaparin (Clexane), dalteparin, tinzaparin, nadroparin
- Mekanizma: Faktör Xa'yı seçici olarak inhibe eder (IIa etkisi zayıf)
- Yol: SC (günde 1-2)
- Monitörleme: Rutin gerekmez; obez, gebe, böbrek yetmezliğinde anti-Xa düzeyi
- Antidot: Protamin (kısmen etkili, %60-75)
- Avantaj: Daha tahmin edilebilir, HIT daha az, günlük enjeksiyon yeterli
3. Fondaparinuks
- Sentetik pentasakkarit, sadece Faktör Xa inhibisyonu
- HIT geçirmişlerde güvenli
- Antidot yok
4. Warfarin (Kumarin Türevi)
40+ yıldır oral antikoagulan standardı; DOAC'lar rakibi olmaya başladı.
- Mekanizma: K vitamini epoksit redüktaz (VKORC1) inhibisyonu → Faktör II, VII, IX, X + Protein C, S sentezi bozulur
- Başlangıç: 3-5 gün (mevcut faktörler tükenene kadar) — başlangıçta LMWH "köprü" verilir
- Monitörleme: INR (International Normalized Ratio) — çoğu endikasyon hedef 2-3; mekanik kapak 2.5-3.5
- Antidot: K vitamini (fitomenadion) + taze donmuş plazma (FFP) veya 4-faktör PCC (acilde)
- Farmakokinetik: Hepatik (CYP2C9), yüksek protein bağlanması (%99)
- Farmakogenetik: CYP2C9 ve VKORC1 varyantları doza etki eder (kişiselleştirilmiş dozlama)
Warfarin İlaç-Besin Etkileşimleri
Warfarin etkisini artıranlar (INR ↑, kanama riski):
- Amiodaron, metronidazol, flukonazol, SMX-TMP — CYP2C9 inhibisyonu
- NSAID'ler, ASA — additif antiplatelet
- Antibiyotikler — bağırsak florası K vitamini sentezi ↓
Warfarin etkisini azaltanlar (INR ↓, tromboz riski):
- Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John's Wort — CYP2C9 indüksiyonu
- K vitamini zengin besinler (ıspanak, lahana, brokoli, marul) — TUTARLI MİKTARDA tüketilmeli (kaçınılmaması değil, dalgalanma sorun)
5. DOAC (Direkt Oral Antikoagulanlar)
Yeni nesil, warfarinin yerini büyük ölçüde aldı.
Direkt Faktör Xa İnhibitörleri — "-xaban"
- Apiksaban (Eliquis) — en düşük kanama riski, böbrek yetmezliğinde daha güvenli
- Rivaroksaban (Xarelto) — günde 1 kez, besinle alınmalı
- Edoksaban (Lixiana) — günde 1 kez
Direkt Trombin (IIa) İnhibitörü — "-atran"
- Dabigatran (Pradaxa) — prodrug → dabigatran etekzilat, böbrek atılımı (%80)
Avantajlar:
- Rutin INR monitörlemesi gerekmez
- Sabit doz, tahmin edilebilir
- Daha az besin etkileşimi
- Apiksaban ve dabigatranda daha düşük intrakraniyal kanama riski
Dezavantajlar:
- Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması (dabigatran ciddi kısıtlı)
- Mekanik kalp kapağında KONTRENDİKE (sadece warfarin onaylı)
- Yüksek maliyet (ama INR takibi maliyeti düşer)
DOAC Antidotları
- İdarusizumab (Praxbind) — dabigatran spesifik monoklonal antikor
- Andeksanet alfa (Ondexxya) — apiksaban, rivaroksaban spesifik
- 4-Faktör PCC — non-spesifik acil ters çevirme
Antiagreganlar (Antiplatelet)
1. Aspirin
Detay için ayrı rehber: NSAID ve COX İnhibitörleri
Özet: 75-100 mg/gün COX-1 geri dönüşsüz asetilasyonu → TXA2 ↓ → trombosit agregasyonu ↓. Primer/sekonder CV korunma.
2. P2Y12 Reseptör Antagonistleri (ADP Reseptör)
- Klopidogrel (Plavix) — prodrug → CYP2C19 aktivasyonu (genetik polimorfizm!), geri dönüşsüz inhibisyon
- Prasugrel (Effient) — daha güçlü, PCI sonrası
- Tikagrelor (Brilinta) — geri dönüşümlü, prodrug değil (ilk dozdan etki), nefes darlığı yan etkisi
- Kangrelor — IV, çok kısa etkili, PCI sırasında
İkili Antiplatelet Tedavi (DAPT): Aspirin + P2Y12 antagonisti — AMI sonrası, PCI sonrası stent. Süre 6-12 ay.
3. Glikoprotein IIb/IIIa İnhibitörleri
- Abciksimab, Eptifibatid, Tirofiban
- IV, PCI sırasında, akut koroner sendromda
4. PAR-1 Antagonistleri
- Vorapaksar — sekonder prevensiyon (sınırlı kullanım)
5. Fosfodiesteraz İnhibitörü
- Silostazol — periferik arter hastalığı
- Dipiridamol — iskemik inme ikincil korunumu (ASA ile kombinasyon)
Klinik Endikasyonlar Özeti
| Durum | İlk Tercih |
|---|---|
| AMI akut yönetim | Aspirin + P2Y12 (klopidogrel/tikagrelor) + heparin/LMWH |
| AF (atriyal fibrilasyon) | DOAC (apiksaban birinci tercih); mekanik kapaklıda warfarin |
| DVT/PE akut | DOAC veya LMWH → warfarin/DOAC |
| Gebelikte antikoagulasyon | LMWH (warfarin ve DOAC kontrendike) |
| Mekanik kalp kapağı | Warfarin (DOAC KONTRENDİKE!) |
| Stent sonrası | DAPT: Aspirin + Klopidogrel 6-12 ay |
| İskemik inme ikincil korunum | Aspirin veya klopidogrel |
Kanama Yönetimi ve Antidotlar
| İlaç | Antidot / Ters Çevirme |
|---|---|
| Heparin | Protamin sülfat |
| LMWH | Protamin (kısmen) |
| Warfarin | K vitamini + FFP veya 4F-PCC |
| Dabigatran | İdarusizumab |
| Apiksaban/Rivaroksaban | Andeksanet alfa (veya 4F-PCC) |
| Aspirin/Klopidogrel | Trombosit transfüzyonu, desmopressin |
EUS Soru Tipleri
- "Warfarin monitörlemesi?" → INR
- "Heparin antidotu?" → Protamin
- "DOAC'lar hangisi mekanik kapakta KONTRENDİKE?" → Tümü (sadece warfarin onaylı)
- "HIT nedir?" → Heparin-indüklenmiş trombositopeni, tip 2 immünolojik
- "Gebe antikoagulasyonda ilk tercih?" → LMWH
- "Klopidogrel prodrug aktivasyonu hangi enzim?" → CYP2C19
Kaynak ve Referanslar
- Goodman & Gilman's 14. Baskı, Bölüm 32 (Koagülasyon)
- Katzung's 16. Baskı, Bölüm 34
- ACC/AHA AF Guidelines 2023
- CHEST Guidelines on Antithrombotic Therapy (2022)
- ESC Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention
EUS Farmakoloji Premium Koçluk
Bu içerik EUS sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir. Klinik tedavi için kullanılamaz. Son güncelleme: 18 Nisan 2026.
Kaynaklar
#antikoagulan#antiagregan#warfarin#heparin#DOAC#aspirin#klopidogrel#EUS
Paylaş: